前言

痛風，為當代生活中常被提及的慢性代謝性疾病，發病時苦不堪言；其誘因之一，即為高尿酸血癥。針對痛風，當前使用較為廣泛的藥物即為別嘌醇和非布司他。而針對高尿酸血癥，近年來首創藥物雷西納德的上市，給痛風患者帶來了希望，且針對于該靶點藥物的開發，也許將開啟高尿酸血癥、痛風治療的新紀元！

 

什么是高尿酸血癥/痛風？

 

高尿酸血癥，是由體內嘌呤代謝紊亂造成的血清中尿酸鹽濃度過高，導致的代謝性疾病。高尿酸血癥是痛風形成的直接誘因，當血清尿酸濃度持續過高，尿酸鹽出現結晶沉積在軟組織或關節，繼而引起炎癥反應，誘發痛風。目前，痛風在北美和歐洲等發達國家的發病率超過1%。隨著生活水平的提高，我國的高尿酸血癥和痛風發病率也在持續增高，已經成為影響人們健康和生活質量的重要疾病之一。

                                               圖1：全球痛風流行病學

雷西納德介紹

 

雷西納德(Lesinurad)，2015年12月獲FDA批準上市，2016年2月獲EMA批準上市；且該品種已在多國獲批上市。最初的開發公司為美國Aread Biosciences公司，后由Astra Zeneca公司繼續開發（收購），但至今尚未對該品種做出任何明確的計劃。PS：美國地區的化合物專利期為2029年。

                                          

                                                  圖2：雷西納德/化學結構

 

該品種為首個尿酸選擇性重吸收轉運子1(uricacid reabsorption transporter 1，URAT1)抑制劑，通過抑制URAT1，增加尿酸的排泄，從而用于輔助治療高尿酸血癥相關的痛風，且與黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他等藥物聯用療效更佳。PS：該品種目前帶有黑框警告，突出顯示急性腎衰竭風險升高，尤其是在不使用黃嘌呤氧化酶抑制劑的情況下。

                                            圖3：雷西納德的合成路線

雷西納德臨床前信息

 

Ø 年會數據報告

 

雷西納德和別嘌醇、非布司他之間未見藥物相互作用（2009美國ACR年會）；雷西納德可有效抑制OAT4轉運蛋白，由此可降低噻嗪類利尿劑的血清尿酸鹽增加作用（2011倫敦EULAR年會）；雷西納德治療導致尿酸分數排泄增加和血清尿酸減少（2013加利福尼亞州圣地亞哥舉行的第77屆ACR/ARHP年會）。

 

Ø NDA文件信息

 

藥理學方面，雷西納德抑制尿酸轉運到表達URAT1或OAT4的人胚腎293細胞中，IC50值分別為7.3和3.7 µM。雷西納德在體外抑制特定底物的OAT1和OAT3轉運，IC50值分別為4.3和3.5 µM。

 

毒理學研究，大鼠（26周）、猴子（12個月）試驗評價了雷西納德的毒性，劑量最高爬到了600 mg/kg/天，結果顯示：在給藥12周后，劑量大于300mg / kg /天的猴子體內的全身暴露明顯減少，且猴子為該品種的敏感物種；建議劑量為200 mg/天，NOAEL數據可支持這一數據。

 

質量平衡研究（RDEA594-112）顯示，M4代謝物是由環氧中間體在人體內形成，環氧官能團是已知的致突變性結構預警，可能是潛在的致癌作用；在大鼠試驗中未檢出M4，表明環氧化物的含量不高；但在為期12個月猴子試驗中，檢測到了環氧化物的半胱氨酸結合物（M9a和M9b）。

雷西納德III期臨床信息

 

一項雙盲、對照、隨機、多中心III期臨床試驗（NCT01510158,CLEAR1; NCT01493531,CLEAR2），招募患者為對別嘌醇反應不佳的痛風患者，以評估與單獨使用別嘌醇比較，聯合使用雷西納德對患者的安全性和有效性。結果顯示，Lesinurad 200 mg和400 mg與別嘌醇合用達首要終末指標患者比例顯著高于別嘌醇單用組；CLEAR1試驗中，Lesinurad 200 mg＋別嘌醇組、Lesinurad 400 mg＋別嘌醇組、別嘌醇單用組達首要終末指標患者比例分別為54%、59%、28%；CLEAR2試驗中分別為55%、67%、23%；痛風平均發生率和痛風結節完全緩解患者人數各組間無顯著差別。

 

另一項雙盲、對照、隨機、多中心III期臨床試驗（NCT01510769，CRYSTAL），招募患者特點為尿酸結晶沉積所導致的慢性痛風，以評估單獨使用非布司他，及雷西納德聯合非布司他的安全性和有效性。結果顯示，雷西納德聯合非布司他治療可以提高降尿酸治療的達標率，促進痛風石溶解，但同時也發現雷西納德可以導致部分患者血肌酐升高，導致腎功能損傷。

 

同靶點藥物在研情況

 

自首創藥物雷西納德上市后，緊隨其后的相關品種為復方雷西納德/別嘌醇，再之后即為2020年Fuji Yakuhin開發上市的同靶點品種Dotinurad；適應癥均集中于痛風、高尿酸血癥。

 

臨床在研藥物方面，進入III期階段的品種僅有我國頂級制藥企業江蘇恒瑞的SHR-4640，可以說在該靶點方向跟隨創新腳步飛快，再加上該類藥物國內尚無產品上市，其未來前景非常值得期待。

 

進入臨床II期的品種，則相對較多，開發企業遍布國內外；其中，阿斯利康仍有品種在研（Verinurad）；而國內制藥企業對于該靶點的開發有上海珊頓醫藥的SAP-001、益方生物科技的D-0120-NA。

 

進入I期臨床的品種，目前僅有近5個品種，國內藥企占比較大，分別為基石藥業的CS3001、成都海創藥業的HP501、江蘇新元素醫藥的ABP-671、以及老牌研發企業天津藥物研究院的泰寧納德。

 

                                                 表1：同靶點藥物在研情況

 

同適應癥市場情況

 

如上所述，雷西納德于高尿酸血癥、痛風疾病領域的有力競爭者為別嘌醇、非布司他。別嘌醇為痛風疾病領域經典老藥，當前已上市＞50年；而非布司他上市時間也已＞10年。

 

 

本文轉載自藥智網